Comme souvent, c'est l'étude d'une pathologie très rare qui a permis de progresser significativement dans la compréhension des mécanismes en cause. Le rétinoblastome est une tumeur de la rétine qui touche le jeune enfant et qui a pu s'observer au sein de différentes familles sur le long terme car c’est un cancer relativement curable.
Quarante pour cents des cas montrent une nette récurrence familiale mais, au sein des familles concernées, certains sujets, pourtant porteurs obligatoires de l'anomalie génétique ne développent jamais la maladie (ex : une mère indemne alors que son père et sa fille présentent tous les deux la pathologie) ; on parle de défaut de pénétrance ou de pénétrance incomplète.
Forme sporadique d'apparition d'un cancer
Le calcul de la probabilité d'apparition d'une tumeur dans un contexte familial d'une part, et dans un contexte sporadique d'autre part, a conduit Alfred G. Knudson à formuler l'hypothèse suivante :que le développement d'une tumeur est lié à la survenue de deux évènements mutationnels concomitants dans une même cellule de la rétine dans les cas sporadiques, alors que dans les cas familiaux un de ces évènements mutationnels est déjà présent au niveau de l'ensemble des cellules de l'organisme car hérité d’un des deux parents dans la lignée germinale.
Ce modèle, complété ultérieurement par David E. Commings qui proposa que ces deux évènements concernaient les deux copies alléliques d'un même gène, s'est révélé extrêmement pertinent, conduisant à l'isolement du gène Rb (pour rétinoblastome) premier gène de prédisposition au cancer connu.
Actuellement, la grande majorité des syndromes de prédisposition héréditaire au cancer connu suivent le modèle de Knudson. La mutation génétique qui se transmet de parent à enfant n'occasionne aucun trouble biologique, par contre, la survenue d'un 2ème événement génétique dans une cellule cible touchant la copie normale du gène muté s'accompagne de la transformation de la cellule qui peut alors évoluer vers un cancer.
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