1. Les trois modèles d’hérédité décrits ci-dessus sont valables seulement pour les maladies dites monogéniques, c'est-à-dire liées à un seul gène. Il existe des maladies pour lesquelles l’atteinte concomitante de plusieurs gènes a été décrite, on parle alors de digénisme (deux gènes impliqués) ou trigénisme (trois gènes impliqués). Le mécanisme de transmission de la maladie est donc complexe, et il faut en tenir compte dans le cadre du conseil génétique. Dans ces cas, ainsi que dans celui des maladies multifactorielles, les modèles de transmission mendéliens ne s’appliquent pas : on parle d’hérédité non mendélienne de la maladie.
2. Une même maladie peut être due à l’altération de gènes différents à travers le génome. On parle d’hétérogénéité génétique. Ainsi différentes familles présentant apparemment la même maladie possèdent des mutations dans des gènes différents. C’est le cas, par exemple, pour la rétinite pigmentaire, avec une trentaine de gènes identifiés à ce jour, et pour les surdités, également avec une trentaine de gènes connus. Un autre exemple est celui de la maladie Hirschsprung caractérisée par une anomalie du développement du système nerveux entérique, et pour laquelle 9 gènes responsables différents sont connus. Cela complique donc le diagnostic car bien souvent plusieurs gènes doivent être analysés complètement avant de trouver les mutations responsables. Bien entendu, une fois le gène responsable identifié dans une famille, tous les malades appartenant à cette famille ont des mutations de ce gène-là.
3. Les choses ne sont décidément pas simples : des mutations différentes survenant au sein d’un même gène peuvent entraîner l’apparition de maladies totalement différentes. C’est le cas par exemple pour les mutations du gène RET qui pour certaines sont responsables du carcinome médullaire familial de la thyroïde, et pour d’autres de la maladie de Hirschsprung. Les mutations du gène codant pour la filamine A peuvent être responsables de syndromes neurodéveloppementaux, comme l‘hétérotopie périventriculaire, ou polymalformatifs (malformations osseuses notamment) comme le syndrome oto-palato-digital et le syndrome de Melnick-Needles. Enfin, des mutations du gène codant pour la lamine A, une protéine de structure de la membrane interne du noyau, peuvent être responsables de pathologies aussi diverses que dystrophie musculaire, cardiomyopathie, lipodystrophie, dermopathie associée à des contractures, un type particulier de maladie de Charcot-Marie-Tooth (une maladie du système nerveux périphérique) ou encore un syndrome de vieillissement accéléré à type de progéria.

    

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