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La mucoviscidoseHistoriqueLes symptômesLes troubles respiratoiresLes troubles digestifsDiagnostic et dépistage de la mucoviscidoseLe diagnostic cliniqueLe diagnostic anté-natalLe dépistage néonatalLe test de la salinité (ou test de la sueur)L’origine génétique de la maladieDe la déficience de la protéine CFTR à l’expression de la mucoviscidoseUne fonction de canal chlorureUne fonction de régulation de l’activité d’autres canaux ioniquesD’autres fonctionsDes mutations du gène CFTR à l’expression de la maladieLa mutation DF508La classification des mutationsUn problème majeur : une cause génétique différente pour chaque maladeLe traitement des problèmes respiratoiresL’aérosol thérapieLa kinésithérapie respiratoireLes antibiotiquesUne hygiène stricteLe traitement des problèmes digestifsSport et mouvementLe suivi dans les CRCM (Centres de Ressources et de Compétences pour la Mucoviscidose)Un dernier recours : la greffeLa thérapie géniqueLa thérapie pharmacologiqueVers une guérison ?Entretien avec Isabelle Générini, psychologue au CRCM pédiatrique de BordeauxLors du suivi psychologique d’un enfant atteint de mucoviscidose, existe-t-il des moments clés où votre intervention est nécessaire ?Vous constituez donc un soutien important pour les parents ?Votre action s’étend-t-elle jusqu’à la rencontre des autres membres de la famille, tels que les frères et les sœurs ?L’origine génétique de la maladieLa mucoviscidose est une maladie génétique héréditaire. Elle est due à la présence d’une anomalie du gène CFTR porté par un autosome, le chromosome 7. Le gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) est déficient : il a subi une mutation. Ainsi, pour que la maladie se développe, il faut que les deux parents soient porteurs du gène CFTR déficient et que chacun transmette ce gène à l’enfant. D’un point de vue statistique, il existe alors un risque sur quatre pour que leur enfant soit atteint de la maladie.
Du gène à la protéine CFTR Depuis 1989, il a été démontré que la déficience du gène CFTR était à l’origine de la mucoviscidose. Le gène CFTR est un grand gène de taille importante situé sur le bras long du chromosome 7. Il s’étend sur près de 250 kilobases d’ADN et comprend 27 exons. Il est transcrit en un ARN messager de 6,5 kilobases et code pour une protéine transmembranaire de 1480 acides aminés : la protéine CFTR. De la déficience de la protéine CFTR à l’expression de la mucoviscidoseLe gène CFTR code pour une protéine transmembranaire, la protéine CFTR. Cette protéine est synthétisée au sommet des cellules épithéliales des canaux du pancréas et de la vésicule biliaire, des cryptes de l’intestin, des bronches, de l’appareil génital et des glandes sudoripares. Elle appartient à la superfamille des protéines ABC (ATP-Binding Cassette), qui sont des canaux permettant le transport d’éléments d’un côté à l’autre de la membrane cellulaire, grâce à l’utilisation d’une source énergétique, l’ATP. On dit que les protéines ABC sont des « protéines canaux». La protéine CFTR permet le transport des ions chlorure (Cl-) vers l’extérieur de la cellule et intervient dans la régulation d’autres canaux cellulaires tels que les canaux de transport des ions sodium (Na+). Chez les patients atteints de mucoviscidose, cette protéine est absente ou défectueuse. Les transports des ions Cl-, Na+ et de l’eau sont altérés, ce qui entraîne la formation d’un mucus particulièrement visqueux dans les cellules respiratoires : celui-ci va obstruer les bronches et devenir la cause de graves troubles respiratoires chez ces patients. La protéine CFTR a plusieurs fonctions au sein de l’organisme : Une fonction de canal chlorureLa protéine CFTR est un canal chlorure qui transfère hors de la cellule épithéliale les ions Cl-.La fixation d’une molécule d’ATP sur l’un des domaines de la protéine change sa conformation : le canal s’ouvre et les ions Cl-, accompagnés d’eau, sortent de la cellule. Le prolongement de cette ouverture est possible grâce à la fixation d’une seconde molécule d’ATP sur un autre domaine de la protéine CFTR, et c’est l’hydrolyse de cette molécule qui entraîne la fermeture du canal. Chez les personnes atteintes de mucoviscidose, ce canal chlorure est défectueux : les ions Cl- sont retenus dans la cellule, ce qui empêche la sortie passive d’eau. Cette rétention d’eau entraîne une déshydratation des sécrétions et du mucus, qui est responsable en grande partie des phénomènes d’obstruction observés dans les différents organes cibles. Cependant le phénomène n’est pas le même au niveau des glandes sudoripares : l’orientation des flux d’ions y est inversée. Les ions Cl- ne sortent plus de la cellule mais y entrent, ce qui explique la forte concentration en ions chlorure de la sueur des malades. Une fonction de régulation de l’activité d’autres canaux ioniquesDes études ont montré récemment que la protéine CFTR régule le fonctionnement d’autres canaux ioniques de la cellule épithéliale. Un canal chlorure, l’ORCC (Outwardly Rectifying Chloride Channel) ou canal chlorure rectifiant sortant, qui était supposé, avant l’identification du gène CFTR, être le produit défectueux dans la mucoviscidose, est activé par la protéine CFTR. Cette activation indirecte permet l’ouverture du canal ORCC et la sortie d’ions Cl- hors de la cellule. L’activité d’un canal sodique sensible à l’amiloride ENaC est également contrôlée par la protéine CFTR, mais de façon négative. Ce canal est responsable d’une entrée d’ions Na+ dans la cellule épithéliale et la protéine CFTR empêche cette absorption. Chez les patients atteints de mucoviscidose, l’inhibition de l’absorption est levée. Il y a alors une entrée de sel, ce qui participe à la déshydratation du mucus. Les scientifiques mènent des recherches dans cette voie : essayer d’agir au niveau de ces autres canaux ioniques afin de limiter les effets du gène CFTR défectueux. D’autres fonctionsLa protéine CFTR a de nombreux autres rôles dans la cellule. Elle intervient dans le recyclage des membranes de la cellule en favorisant les phénomènes d’exocytose et en inhibant ceux de l’endocytose. L’absence d’une protéine normale pourrait ainsi être associée à une diminution de l’expression d’autres canaux à la surface des membranes. La protéine CFTR régule également le pH intracellulaire en acidifiant les compartiments intracellulaires et son dysfonctionnement a pour conséquence de modifier les sécrétions cellulaires et d’augmenter la viscosité du mucus. Bien que des progrès considérables aient suivi la découverte du gène CFTR ces dernières années, les fonctions cellulaires de la protéine CFTR sont loin d’être totalement élucidées, car la physiopathologie des canaux ioniques des cellules épithéliales est complexe et différente d’un organe à l’autre. Des mutations du gène CFTR à l’expression de la maladieUne mutation est l’altération d’un gène. On connaît actuellement plus de 1000 mutations sur le gène CFTR codant pour la protéine CFTR, responsables de la mucoviscidose. DF508 (dite aussi F508del) est la mutation la plus fréquente à l’origine de la mucoviscidose. L’étude fonctionnelle des mutations du gène CFTR permet d’appréhender les mécanismes cellulaires conduisant à la maturation et à l’expression de la protéine CFTR sur la membrane des cellules. La compréhension de ces mécanismes constitue une étape clé dans la recherche d’approches thérapeutiques. La mutation DF508Observée dans environ 70% des cas de mucoviscidose, DF508 est la mutation la plus fréquente. Elle correspond à la perte (D) d’un acide aminé, la phénylalanine (F), en position 508 dans la protéine CFTR de 1480 acides aminés, ce qui entraîne son dérèglement.Des variations géographiques de la fréquence de cette mutation ont été observées. La mutation DF508 est plus souvent retrouvée au nord qu’au sud de la France. En effet, un gradient de la répartition de la mutation existe en Europe : au Danemark, elle est retrouvée sur 88% des chromosomes 7 associés à la maladie, mais sur seulement 50% dans les pays du sud de l’Europe. La mutation DF508 serait apparue il y a plus de 50 000 ans et se serait propagée en Europe selon deux vagues successives : l’une dans la région méditerranéenne et les îles britanniques, l’autre en Europe centrale. La classification des mutationsPlus de 1000 mutations du gène CFTR sont actuellement connues. Seules quelques unes d’entre elles ont une fréquence supérieure à 1% et la mutation DF508, retrouvée chez environ 70% des malades, est la plus fréquente. L’identification de ces mutations et leur analyse sont importantes : elles permettent de comprendre l’expression normale et anormale de la protéine CFTR et, par là même, la physiopathologie de la maladie. Les différentes mutations du gène CFTR peuvent être réparties en cinq classes selon le niveau d’altération de la protéine CFTR : La classe II comprend des mutations qui perturbent le processus de maturation cellulaire de la protéine. La mutation DF508 appartient à cette classe : la perte d’une phénylalanine en position 508 modifie le repliement normal de la protéine, ce qui empêche sa glycosylation et son transport vers la membrane des cellules épithéliales. Les protéines anormales sont alors reconnues et séquestrées par des protéines chaperonnes du réticulum endoplasmique, les calnexines, pour être ensuite dégradées par la voie des protéasomes. La classe III contient des mutations qui affectent les sites de fixation de l’ATP de la protéine CFTR. Le canal Cl- ne peut alors plus s’ouvrir. La classe IV regroupe les mutations qui diminuent le temps d’ouverture du canal ou qui modifient sa sélectivité aux ions : on dit que la conduction des ions Cl- est altérée. La classe V comprend les mutations qui sont associées à une importante diminution de l’expression de la protéine CFTR normale à la surface des membranes des cellules. Les mutations de classe I et II sont toujours à effet sévère : elles entraînent une forte expression de la maladie dans l’organisme. Ce sont les mutations le plus fréquemment retrouvées chez les patients atteints de mucoviscidose. Un problème majeur : une cause génétique différente pour chaque maladeDe très nombreuses mutationsChaque jour, de nouvelles mutations sont observées chez les patients mucoviscidosiques, ce qui pose un problème majeur dans l’analyse génétique de la maladie. Par exemple, l’étude des mutations faux-sens, que l’on retrouve dans les classes III, IV et V, est particulièrement difficile. Les mutations faux-sens sont des anomalies qui ne modifient pas le nombre d’acides aminés de la protéine issue du gène muté ; un des acides aminés de la protéine est en réalité remplacé par un autre. Ceci ne peut avoir aucune conséquence si le nouvel acide aminé est presque similaire à celui d’origine. Si tel n’est pas le cas, cela peut entraîner un changement de la conformation de la protéine dans l’espace. Une mutation faux-sens pourra ainsi aboutir à la formation d’une protéine inactive ou à la formation d’une protéine différente mais fonctionnelle au sein de la cellule. Les études fonctionnelles qui permettraient de connaître l’effet de ces mutations faux-sens dans l’organisme sont difficiles à réaliser car le nombre de patients porteurs de nombreuses mutations faux sens est très faible. L’analyse et la compréhension du rôle possible de ces mutations rares sur l’expression de la protéine CFTR sont de fait plus complexes. Chaque patient, un malade unique Pour développer la mucoviscidose, une personne possède deux allèles mutés du gène CFTR sur les chromosomes 7 hérités de chacun de ses parents. En revanche, les mutations ne sont pas forcément identiques sur chaque gène et peuvent appartenir à deux classes différentes. En présence d'une mutation sévère et d'une mutation modérée, c’est la mutation à effet modéré qui l’emporte sur celle à effet sévère. Il arrive cependant que deux mutations à effet modéré entraînent une expression relativement sévère de la maladie au sein de l’organisme : ce phénomène serait dû à l’influence d’autres facteurs tels que les polymorphismes, changements sans conséquence apparente de la séquence génétique qui se retrouvent chez 1% de la population bien portante. Le généticien moléculaire doit alors s’appuyer sur un certain nombre d’arguments biochimiques et génétiques pour pouvoir prédire si l’anomalie identifiée chez le patient est une mutation (i.e. un événement rare) à effet sévère ou modéré ou bien s’il s’agit d’un polymorphisme sans effet délétère apparent. La mucoviscidose est donc une maladie rare avec de très nombreux génotypes différents possibles. Même génotype, expression de la maladie différente De plus, il arrive que chez deux sujets malades possédant le même génotype, la maladie évolue différemment. Ce phénomène ne serait pas dû à l’influence de facteurs environnementaux mais à celle d’autres gènes : des gènes modificateurs, qui peuvent atténuer ou aggraver la maladie. Les recherches s’orientent actuellement aussi dans cette voie : étudier, analyser et comprendre le rôle de ces gènes modificateurs afin de pouvoir éventuellement agir sur ces facteurs dans un but thérapeutique.
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